发生化学-但从来没有人研究过这些修饰是否能阻止溶酶体分解蛋白质

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目前對於該病的致病機理眾說紛紜,主流假說主要集中在β-澱粉樣蛋白(Aβ)堆積以及Tau蛋白質過度磷酸化,此前所有的治療都集中在消除由此產生的澱粉樣蛋白斑塊和神經纖維纏結。

該研究團隊的論文表明,這種結構修飾同樣發生在β-澱粉樣蛋白和tau蛋白中,這兩種蛋白均與阿爾茨海默症有關。蛋白質的這一化學變化幾乎可不見,這可能解釋了為什麼此前研究人員並沒有註意到它。Julian解釋說,蛋白質結構的這些自發變化只是一個時間問題。

溶酶體是細胞內的一種細胞器,可以看作是細胞的“垃圾桶”。“舊”的蛋白質和脂肪被送到溶酶體分解,分解後的物質又被運送回細胞,形成“新”的蛋白質和脂肪。如果機體功能維持正常,則意味著其體內蛋白質等物質的合成、分解是處於動態平衡。

該研究結果發表在《美國化學學會核心科學》(ACS Central Science)上。

阿爾茨海默症,俗稱老年痴獃症,是一種發病進程緩慢的神經退行性疾病。1906年,德國精神病學家和病理學家愛羅斯?阿爾茨海默(Alois Alzheimer)首次發現並以他的名字命名了這種疾病。

他解釋說,這些變化發生在構成蛋白質的氨基酸的基本結構中,相當於轉變了氨基酸的旋光性。“之前通常分解蛋白質的酶就無法發揮它們的功能,因為它們無法‘抓住’蛋白質。”Julian補充說,“這就像把左手手套戴在右手上一樣。”

Julian在加州大學河濱分校化學系和生物醫學部的合作研究小組假設,長壽蛋白可以進行自發的修飾,使它們無法被溶酶體消化。“隨著年齡的增長,長壽蛋白的問題越來越多,這可能是阿爾茨海默症中溶酶體貯積的原因。”Julian說,“如果我們是正確的,這將為治療和預防這種疾病開闢新的途徑。”

“人們早就知道這些修飾發生在長壽蛋白質中,但從來沒有人研究過這些修飾是否能阻止溶酶體分解蛋白質。”Julian說,“防止這種情況發生的一種方法是回收這些蛋白質,這樣它們就不會在周圍停留太久,從而無法進行這些化學修飾。目前,還沒有藥物可以激發這種回收來治療阿爾茨海默症,這一過程也被稱為自噬。”

然而,溶酶體有一個弱點:如果進入的物質未能分解成小塊,那麼這些小塊也不能離開溶酶體。這就意味著,該溶酶體將喪失功能,這樣的情況重覆發生的話,就會導致所謂的溶酶體貯積。

至今100多年過去,人類尚沒有找到解開這道難題的鑰匙。全球最富有的人,比爾?蓋茨(Bill Gates)、亞馬遜創始人傑夫?貝索斯(Jeff Bezos)也在高度關註這一似乎比癌症更難攻剋的健康問題,通過基金等形式支持研究人員用大膽的新方法更早、更好地診斷阿爾茨海默症。

“溶酶體貯積障礙患者和阿爾茨海默症患者的大腦在溶酶體貯積方面是相似的。”Julian說,“但溶酶體貯積障礙的癥狀會在嬰兒出生幾周內就出現,通常在幾年內就會致命。而阿爾茨海默氏症則通常發生在晚年時候。”

“基於β-澱粉樣蛋白形成的主流理論已經存在了幾十年,基於該理論的數十項臨床試驗嘗試過但都失敗了。”領導該研究小組的化學教授Ryan R。 Julian表示,“除了斑塊,溶酶體貯積(lysosomal storage)也存在於阿爾茨海默症患者的大腦中。作為不會進行細胞分裂的脆弱細胞,神經元就容易受到溶酶體問題,尤其是溶酶體貯積的影響,我們認為,這可能是阿爾茨海默病的原因之一。”

各大巨頭藥物開發的失敗正在動搖上述假說。日前,加州大學河濱分校的一個研究團隊發現了另一種化學物質,可以解釋與這種疾病相關的各種病理。